Diagnóstico prenatal

Araceli Lantigua Cruz (Cuba), Centro Nacional de Genética Médica

Salud reproductiva

Definición y evolución histórica. Diagnóstico prenatal es el proceso mediante el cual se identifican, en etapas muy tempranas de la vida prenatal, desviaciones del desarrollo del embrión y del feto que pueden repercutir desfavorablemente en la calidad de vida del futuro individuo y que pueden poner en riesgo incluso la vida misma. Como el futuro genético de un hijo queda sellado en un genoma individual al unirse el óvulo y el espermatozoide, conocer, mediante indicadores específicos, evidencias de anormalidades hereditarias o determinadas en el curso de los procesos genéticamente jerarquizados antes o durante el delicado desarrollo prenatal, es el propósito del enfoque genético del diagnóstico prenatal, por lo que podemos añadir que el diagnóstico prenatal está muy comprometido con los avances de la genética médica. Durante las primeras seis décadas del siglo pasado, las técnicas de diagnóstico prenatal se limitaron a los conocimientos posibles relacionados con las regularidades propias de las cuarenta semanas de gestación y a los cambios endocrino-metabólicos ocurridos en la mujer e indicadores relacionados con la edad de la gestante, el número de embarazos y de partos, el peso materno, su tensión arterial, la glicemia, y el seguimiento evolutivo de los tres trimestres de la gestación observando, en cada uno de ellos, movimientos, latidos cardiacos, crecimiento, posiciones fetales y todo ello descansando técnicamente en las habilidosas manos de los obstetras y el estetoscopio fetal. Se define un nuevo camino hacia el diagnóstico prenatal a partir del año 1966 cuando se logra determinar técnicamente el cariotipo fetal a partir del cultivo de células fetales presentes en el líquido amniótico. Los conocimientos genéticos previos acerca de la etiología de la primera causa genética de retraso mental, iniciados con la delineación fenotípica por Langdon Down en 1866 y que identificaron en el año 1959, a partir del desarrollo de la citogenética, la presencia en estas personas de un cromosoma 21 extra en alrededor de un 95%, así como la observación epidemiológica de la relación de este fenómeno con el aumento de la edad de la madre, justificaron el origen del diagnóstico prenatal citogenético con el propósito de diagnosticar este síndrome antes de su nacimiento. Los países desarrollados comenzaron a ofrecer a su población de gestantes, a partir de estas edades, este novedoso método de estudio genético. Fue el comienzo del diagnóstico prenatal de una enfermedad genética, lo que explica que muchas personas, al aludir al diagnóstico prenatal, lo hagan refiriéndose al diagnóstico citogenético. A

partir de entonces, toda la tecnología desarrollada que permite el diagnóstico y la caracterización etiológica de enfermedades genéticas y defectos congénitos, es aplicable desde la etapa prenatal de la vida, en especial para aquellas que producen severas desviaciones del desarrollo. En particular el estudio molecular del ADN, sea aplicando métodos directos o indirectos que permiten determinar la presencia o ausencia de la mutación, ha venido a solucionar el diagnóstico temprano de enfermedades genéticas, sumamente severas muchas de ellas, con expresión clínica en diversos momentos posnatales del desarrollo del individuo.

Aspectos técnicos. Para la aplicación de estas tecnologías que permiten el diagnóstico de errores del genoma a tan temprana edad, es absolutamente necesario tener acceso a muestras de tejidos de estructuras propias del desarrollo prenatal (amniocentesis para la obtención de líquido amniótico, placentocentesis y cordocentesis para la obtención de sangre fetal, biopsia de vellosidades coriales para la obtención de células de estos tejidos o fetoscopía para obtención dirigida de otros tejidos del propio cuerpo fetal), por lo que simultáneamente se han desarrollado habilidades y medios para la obtención de las mismas dirigidos a minimizar los riesgos de pérdidas del embarazo o de la vida de la embarazada, atribuibles a los procederes técnicos invasivos antes mencionados. Por otra parte, la tecnología de imágenes pone a disposición de la población de mujeres embarazadas métodos no invasivos que permiten visualizar el desarrollo del embrión y del feto durante los tres trimestres de la gestación. A esto podemos agregar el uso de indicadores en sangre materna que permiten, de una forma indirecta, constatar el bienestar fetal incluyendo riesgos para determinados defectos congénitos o enfermedades genéticas. Esto permite disponer de recursos aplicables a la población de gestantes, para la identificación de embarazos con algún tipo de riesgo que escapan al examen clínico tradicional. Riesgos que tienen lugar incluso en aquellas mujeres sin una historia clínica que permita su clasificación en este grupo de gestantes con riesgos de enfermedades genéticas o defectos congénitos. Un futuro de protección a la madre y al feto también se abre con el conocimiento del paso de células fetales a la sangre materna desde tempranos momentos del desarrollo y a partir de las cuales se aplican las tecnologías sobre el ADN fetal y que ya han permitido realizar importantes diagnósticos de enfermedades genéticas de tipo hereditario. Podemos entonces afirmar que desde el punto de vista técnico existen posibilidades reales de conocer en algún momento del desarrollo prenatal muchas enfermedades genéticas, incluso desde la fecundación in vitro, a pesar de que el pequeñísimo

número de células y del tiempo en que el diagnóstico debe realizarse constituyen un verdadero reto para el personal médico y científico involucrado en ello. En un ascenso vertiginoso, las posibilidades de incremento del diagnóstico prenatal para tan nutrido y heterogéneo grupo de enfermedades genéticas y defectos congénitos son una realidad en la atención médica del siglo XXI.

Pautas éticas. El propósito fundamental del diagnóstico prenatal se dirige a conocer lo más tempranamente posible la presencia de una enfermedad genética o defecto congénito cuya severidad permita tomar decisiones a fin de disminuir dolor al propio individuo, o cuando menos preparar a sus padres, familiares y al equipo multidisciplinario que debe tratarlo una vez nacido, para lograr el incremento de su calidad de vida y con ello beneficiar su integración social. La experiencia atesorada desde la aplicación de los primeros procederes obstétricos y técnicas dirigidas al diagnóstico prenatal, así como las discusiones generadas desde el punto de vista ético, en cuanto a la conducta a seguir, han generado información, reflexiones y pautas que se resumen a continuación: 1. Las parejas deben conocer que algunas anormalidades fetales no pueden diagnosticarse por análisis de muestras fetales ya sea por métodos directos o indirectos. 2. Hay defectos congénitos que se presentan en etapas tardías de la gestación; algunos incluso se detectan en etapas posnatales y escapan a los pesquisajes tempranos de ecografía fetal. 3. Existen complicaciones posteriores a los procederes obstétricos de la toma de muestras intraútero, tales como la pérdida del embarazo o afectación al propio feto atribuibles a ellos. 4. Existe la posibilidad de fallas específicas para cada tipo de estudio prenatal. 5. Existen variaciones en el término de tiempo que se requiere para dar el resultado de un estudio según las especificidades técnicas del estudio. 6. Existen condiciones del embarazo que no permiten la obtención de muestras fetales; esto minimiza la pérdida del mismo. 7. Aunque un diagnóstico prenatal negativo, para el propósito de conocer una enfermedad hereditaria específica, produce cierto grado de tranquilidad a la pareja, no elimina completamente la posibilidad de otro defecto de origen prenatal. 8. El diagnóstico prenatal no se dirige al propósito de terminar el embarazo al identificarse una enfermedad genética o defecto congénito, aunque es esta una opción de la pareja que el equipo multidisciplinario de atención tiene la obligación de respetar. 9. Conocer la presencia de un defecto prenatal del futuro bebé puede cambiar la atención de la embarazada y del parto, incluyendo tratamientos neonatales específicos e incluso intraútero. 10. El diagnóstico prenatal permitirá preparar el nacimiento de un bebé que

necesitará un ambiente familiar diferente a lo planificado. 11. Para la planificación de un diagnóstico prenatal de una enfermedad de carácter hereditario, es preciso conocer la identidad del defecto en otros miembros de la familia. 12. Como se trata de recursos sumamente costosos, los sistemas de salud en todos los países deben proporcionar gratuitamente los diagnósticos que corresponden a programas de tamizajes y garantizar la equidad de los mismos.

El diagnóstico prenatal en Cuba. En América Latina, Cuba, con algo más de once millones de habitantes, ha puesto al servicio de toda su población, a lo largo y ancho de la isla, recursos de gran valor que permiten ofrecer el diagnóstico prenatal a todas las gestantes en riesgo, cumpliendo así la misión de poner en función de la población los progresos científicos derivados de resultados del Proyecto Genoma Humano. Existe para ello una voluntad política importante que se apoya en la organización de un sistema de salud gratuito y en la formación de recursos humanos que garantizan el acceso a servicios de genética médica, instalados en el nivel comunitario. Para el diagnóstico prenatal, a estos servicios asisten: a) las gestantes que conocen que constituyen pareja de riesgo para la sicklemia (anemia por células falciformes) –o sea que ambos son portadores de esta enfermedad genética–; b) aquellas mujeres que, por el pesquisaje nacional de detección de heterocigóticos que se realiza en el primer trimestre de la gestación, fueron identificadas como portadoras de esta enfermedad; c) cuando el examen indirecto de pesquisaje de alfa feto proteína en sangre materna, de las gestantes, ha indicado alguna anormalidad; d) las gestantes que por su edad superior a los 35 años tienen riesgo incrementado de síndrome de Down; e) las gestantes cuyas ecografías realizadas en el primer trimestre indican alguna anormalidad, o f) aquellas que, en ecografía de pesquisaje de defectos congénitos de las 20 semanas, presentan alguna anormalidad del desarrollo fetal. También solicitan estos servicios todas las gestantes que recibieron asesoramiento genético por presentar antecedentes de hijos con enfermedades genéticas o defectos congénitos, que tienen riesgos de recurrencia en su descendencia o que sean personas que genéticamente, por estudios familiares previos, afronten riesgo de tener hijos con enfermedades genéticas que pueden ser diagnosticadas en etapas tempranas del embarazo. También las gestantes que han estado expuestas a la acción conocida de teratógenos específicos. Los requisitos son: que la pareja solicite, una vez conocidos sus riesgos, el diagnóstico prenatal; que se hayan identificado estos riesgos a partir de un diagnóstico etiológico inequívoco; que existan posibilidades técnicas reales para el diagnóstico

temprano del mismo; que los riesgos de abortos por toma invasiva de muestra fetal sean bajos por su proceder. Como soporte al diagnóstico prenatal se adiciona que en Cuba el aborto es legal y la interrupción del embarazo por motivos terapéuticos es posible hasta las 26 semanas, y que se garantiza el apoyo a la decisión de la pareja de terminar o continuar el embarazo, por equipos multidisciplinarios específicos. Ofrecer servicios de genética médica y de asesoramiento genético al alcance de todas las personas que lo necesiten, defendiendo de esta forma los principios éticos de la práctica de la genética clínica y muy en especial el relativo a la justicia, es una obligación absolutamente posible de todo Estado, e imprescindible para las buenas prácticas de la medicina preventiva del siglo XXI.

Referencias L. S. Chitty, P. P. Pandya. “Ultrasound screening for fetal abnormalities in the first trimester”, Prenat Diagn 17, 1997, pp. 1269-1281. - I. Bray, D. E. Wright, C. Davics, E. B. Hook. “Joint estimation of Down syndrome risk and ascertainment rates: a meta analysis of nine publied data sets”, Prenat Diagn 18, 1998, pp. 9-20. - J. A. Crossly, D. A. Aitken, A. D. Cameron, J. M. Connor. “Quality assessment of ultrasound nuchleal translucency measurements”, Eur J Ultrasound 11: S, 2000, pp. 19-20. - J. Uitto, E. Pfendner, L. G. Jackson. “Probing the fetal genome: progress in non-invasive prenatal diagnosis”, Trends Mol Med. 9, 2003, pp. 339-43. - E. J. Stenhouse, J. A. Crossley, D. A. Aitken, K. Brogan, A. D. Cameron, J. M. Connor. “First-trimester combined ultrasound and biochemical screening for Down syndrome in routine clinical practice”, Prenat Diagn 24, 2004, pp. 774-80. - D. W. Bianchi DW. “Circulating fetal DNA: its origin and diagnostic potential-a review”, Placenta, Apr 25 Suppl A:S93-S101, Review, 2004. - J. Traeger-Synodinos. “Real-time PCR for prenatal and preimplantation genetic diagnosis of monogenic diseases”, Mol Aspects Med. 27, 2006, pp. 176-91. - Y. H. Yang, E. S. Yang, J. Y. Kwon, I. K. Kim, Y. W. Park. “Prenatal diagnosis of trisomy 21 with fetal cells in maternal blood using comparative genomic hybridization”, Fetal Diagn Ther 21, 2006, pp. 125-33.